Один ПС-43 непонятным образом оказался в 69-м ИАП, действовавшем под Одессой. Его включили в созданную в полку нештатную штурмовую эскадрилью. Как и чем вооружили этот самолет – неизвестно. Он действовал совместно с четырьмя Ил-2, одним Р-5 и бывшим югославским бомбардировщиком S.79. При эвакуации из Одессы в октябре 1941 г. машину перегнали в Крым» но на посадке произошла авария. Пилот м-р Рыкзчев и пассажиры не пострадали, а самолет пришлось списать.

С июля ПС-43 стали сосредоточивать во 2-й эскадрилье Московской авиагруппы особого назначения (МАГОН). В июле туда прибыли восемь самолетов, в августе – четыре и в сентябре – еще восемь. Дело в том, что в июле-августе специалисты ГВФ занялись ремонтом тех самолетов, что в свое время оставили на Центральном аэродроме. Руководил процессом старший инженер И.А. Иванов. Время поджимало, и летчики П.С. Гусев, В.Н. Ильин, В,С, Мине-ев перегоняли ПС-43 без всяких испытаний. Самолеты МАГОН возили почту и курьеров фельдслужбы, иногда штабных офицеров. 13 августа 1941 г. на ПС-43 летчика Минеева, перевозившего фельдъегеря, напал вражеский истребитель. Пилот полчаса уворачивался от немца и все- таки ушел. В условиях господства противника в воздухе группа несла постоянные потери. Один самолет сбили в июле, еще один – в августе, В сентябре, когда противник подступал к Москве, группу привлекли к разведке вражеских войск под Малоярославцем, Можайском, Волоколамском, Калугой, и довольно успешно. К этому времени ПС-43 уже несли оборонительное вооружение, монтировавшееся с августа. В роли стрелков выступали бортмеханики, а при перевозке пассажиров – сами фельдъегери. Тем не менее, за сентябрь были потеряны еще две машины,

25 сентября из 2-й эскадрильи МАГОН и 200-го отряда Московского управления ГВФ создали Особую авиагруппу связи (ОАГС), базировавшуюся на подмосковном аэродроме Мячково. На 1 октября там насчитывалось 16 ПС-43. За последующий месяц группа лишилась одной машины. Последний ПС-43 поступил в ОАГС в декабре, в том же месяце одну машину сбили немецкие зенитчики. Более ни одного самолета этого типа в ГВФ не попало. К концу 1941 г. все ПС-43 находились во фронтовых авиагруппах.

Зимой 1941-42 гг, они участвовали в «воздушном мосту» в блокадный Ленинград. Самолет М.Г. Скрыльникова подбили над Ладогой, пришлось совершить вынужденную посадку. Было сломано шасси, а хвост оторван совсем, Но за 10 дней машину вновь поставили в строй, И.И. Тукиш летал на ней до конца войны. Весной 1942 г. было зафиксировано резкое увеличение аварийности ПС-43, Это связано с тем, что группа лишилась наиболее опытных пилотов, отправленных на фронт. За 2-й квартал произошло восемь аварий, при этом один самолет был полностью разбит.

На 1 мая 1942 г. три ПС-43 все еще числились в Киевской авиагруппе, 13 – в ОАГС, Самолеты Киевской группы приняли активное участие в перевозках срочных грузов в период сражения под Харьковом, Еще одна машина при эвакуации с Украины попала в Грозный, где ее присвоило летное училище ВВС. После долгой переписки ее передали в Северо-кавказскую авиагруппу ГВФ. Но этот самолет оказался несчастливым. 27 июня 1942 г. у него не выпустилось на посадке шасси, и машина попала в ремонт, А 24 октября на посадке в Сочи ее подстерегли два немецких истребителя. ПС-43 упал в море, пилот Никонов и пассажир погибли.

В 1942 г. весьма оригинальную, но непрактичную американскую амортизацию шасси признали непригодной для эксплуатации. К осени на всех самолетах установили советские амортизаторы пневмогидравлического типа. Еще одной новинкой стало применение морозостойкой смазки в механизме уборки-выпуска шасси. Ранее пользовались американским маслом, которое при 15 градусах мороза загустевало. Поэтому зимой летали, не убирая колес, и теряли 25-30 км/ч скорости.

В конце 1942 г. ОАГС преобразовали в 3-ю авиадивизию связи. В разгар Сталинградской битвы ПС-43 возили почту участвовавшим в ней войскам, Правда, самолеты разгружались в Астрахани, а к линии фронта груз по ночам доставляли Р-5. Количество ПС-43 в дивизии уменьшилось за 1943 г. с 14 машин до 12. 12 марта пилот Егупов при полете вдоль Дона на малой высоте налетел на мачту судна. Все находившиеся в самолете погибли. 29 апреля «Мессершмитт» расстрелял на взлете в Краснодаре машину В.И. Тимофеева. Пилот и бортмеханик попали в госпиталь с ожогами.

К 1 июня 1944 г. в строю осталось девять ПС-43, к концу года – восемь. Три самолета в январе 1945 г. базировались во Львове. Они перевозили почту на 1-й, 4-й Украинский и 1-й Белорусский фронты, По одной машине находилось в Каунасе и Минске. Они работали для 1-го Прибалтийского, 2-го и 3-го Белорусского фронтов. Однако к сентябрю ни одного ПС-43 в Советском Союзе уже не осталось. Купленные в США «Валти» вышли из строя еще раньше. Из них дольше всех летал самолет № 33. Он как ПС-43 достался летному отряду авиамоторного завода № 19 в Молотове (ныне Пермь). Он (борт СССР-И294) несколько лет развозил по стране пассажиров и грузы, «Ахиллесовой пятой» этой машины стало шасси – сломанную в аварии правую стойку заменили самодельной, после чего машина приобрела тенденцию к развороту на взлете. 18 июля 1943 г. пилот В.Н. Трунцев принял на борт шесть пассажиров, которых должен был доставить из Молотова в Свердловск. Но самолет даже не взлетел – на разбеге сложилось шасси. «Валти» попал в ремонт. В начале октября он вновь вернулся в эксплуатацию, уже с двумя новыми стойками. Но 31 октября у невезучего Трунцева шасси сложилось уже на посадке в Куйбышеве. Чинить машину признали нецелесообразным и списали.