В августе 1557 года великим магистром ордена иоаннитов стал гасконец Жан Паризо де ла Валетт, в тридцатилетнем возрасте участвовавший в защите Родоса от армии турецкого султана Сулеймана.

18 мая 1565 года тридцатитысячная турецкая армия, состоявшая только из янычар, под командованием сераскера Мустафы-паши, штурмовавшего Родос в 1522 году, высадилась на Мальте. У великого магистра было 600 орденских рыцарей и 7 000 солдат. Чуть позже из Сицилии удалось перебросить на Мальту около пятидесяти рыцарей и тысячу испанских аркебузиров.

Форт Сет-Эльмо защищали 120 рыцарей и рота испанцев – турецкий штурм Мальты начался с него. За месяц боев, в которых погиб почти весь гарнизон, сократив янычар на 10 000.

15 июля 1565 года ожесточенный штурм выдержала Бирга. Тысяча янычар на десяти кораблях попробовала обойти Биргу через южную сторону форта Сан-Анжело, но попала под убийственный огонь засадной батареи, первый же залп которой отправил на дно девять судов и восемьсот янычар.

До 7 августа продолжался непрерывный обстрел крепости Бирги, и штурм, произошедший в этот день, закончился бы её взятием, если бы отряд, направленный Ла Валеттом, не разгромил лагерь турок, которые вернулись его отбивать. 18 августа еще один турецкий штурм был отбит благодаря изумительному мужеству отчаянно рубившихся рыцарей по главе с раненым Ла Валеттом.

6 сентября 1565 года, за день до окончания осады, на восточном побережье Мальты высадился отряд солдат, посланный испанским королем Филиппом II из Сицилии. Турки, потеряв 25 000 человек, покинули Мальту. Потери ордена составили 260 рыцарей и 7 000 солдат.

Мальтийский орден стали называть «морским щитом Европы», а Бирга в 1565 году получила наименование «Читта Витториза» – «город Победы». Описания осады, сделанные современниками, дошли до нашего времени:

«Сто пятьдесят турецких военных кораблей, с армией до сорока тысяч человек, показались на горизонте Мальты. Командующий Мустафа-паша решил сейчас же атаковать Сент-Эльмо, так как от владения этой крепостью зависело владение гаванью, представлявшей безопасную якорную стоянку флоту.

Несмотря на сильнейший артиллерийский огонь из крепости и невообразимые затруднения, были проложены в скалистой почве, под надзором искусных турецких инженеров, углубления, которые, хотя и стоили жизни тысячам людей, но уже 24 мая 1565 года давали возможность обстреливать вражеские укрепления из пушек разного рода, так что внешние стены и укрепления в короткое время были обращены в кучи мусора. Равелин крепости скоро был захвачен турками, которые неустанно, даже ночью, при помощи фашин и наполненных шерстью и землею мешков, возвышали эти захваченные передовые шанцы, пока не достигли возможности, под прикрытием помещенных здесь пушек, вопреки отчаянному сопротивлению гарнизона, построить мост к брустверу, на котором завязалась ужасная резня, стоившая жизни большому числу жителей, чем пало с начала обороны.

16 июня галеры с моря, а 36 тяжелых орудий с суши открыли страшную пальбу, которою и последние остатки укреплений были разрушены. Герои-защитники образовали из себя несокрушимый вал, так как рыцари распределились между солдатами и ободряли их своим примером к устойчивости. Ла Валетт велел сделать множество деревянных кругов, которые макались в кипящее масло, затем обматывались шерстью или бумагой и насыщались, вместе с оберткой, составом, смешанным с селитрой и порохом. Эти кольца, зажженные и брошенные в ряды осаждающих, производили такое смятение и такой ужас, даже у храбрейших, что они начинали колебаться и, наконец, со всех ног бежали к морю. Поле боя было покрыто двумя тысячами турок, тогда как гарнизон потерял семнадцать рыцарей и около трехсот солдат.

После этого постыдного поражения Мустафа-паша решился вполне окружить Сент-Эльмо, гарнизон которого постоянно получал подкрепления из крепости Святого Ангела и столицы. Выполнив это, он 21 июня возобновил приступ. Но еще раз геройство гарнизона оспаривало у него победу: так он был три раза отбиваем, пока наступившая ночь не прекратила кровопролития и не дала защитникам крепости, лишенным всякой помощи извне и убежденным в своей близкой смерти, короткого отдыха. 23 июня нападения возобновились и кончились смертью последнего человека из гарнизона. Слишком дорого, потерею 8 000 человек, купили турки развалины одной маленькой крепости. Но еще чувствительнее были потери ордена – 130 рыцарей и около 1300 солдат.

5 июля Мустафа-паша приступил к обстреливанию замка Святого Ангела, крепости Святого Михаила и находившихся в гавани кораблей ордена. Десять дней длился разрушающий огонь артиллерии, наконец, когда укрепления уже были сильно повреждены, 15 июля начался приступ. С ужасным остервенением продолжался бой, в котором, со стороны осажденных, участвовали даже толпы детей, пока наступающие не обратились в дикое бегство. Более четырех тысяч турок погибло на этом приступе. Новый, предпринятый 2 августа приступ мог еще быть счастливо отражен; но когда нападение возобновилось 7 августа, казалось, что настал последний час ордену. Сам Мустафа повел восемь тысяч войска против замка Святого Михаила, между тем, как одновременно происходил натиск на другие укрепления также значительными по численности колоннами. За всякую голову христианина была назначена награда.

Именно в эту минуту наибольшей опасности, когда гарнизон замка Святого Михаила был не в состоянии продолжать оборону, рыцари выслали отряд всадников в лагерь турок, и отряд этот произвел там страшную резню. По донесении об этом Мустафа тотчас же приказал прекратить приступ в убеждении, что подходит подкрепление из Сицилии.

Приступы повторились 18,19,20 и 24 августа, и все разы они кончались полнейшим истощением обеих сторон. Ла Валетт, несмотря на свои 70 лет, обнаруживал истинно изумительную деятельность; не боясь никакой опасности, он показывался на опаснейших местах и распоряжался везде, где надо было ободрить сражающихся, причем, хотя был ранен, принимал участие в схватке.

По отступлении турок на всем острове осталось под оружием едва 600 защитников, почти все переранены».