Пулемет был создан фирмой «Маузер-Верке» (Mauser Werke AG) на основе ее же опытного MG.32, а также единого MG.34 в связи с невозможностью выполнить требование люфтваффе о резком повышении скорострельности авиационных пулеметов на основе MG.15 и MG.17. На вооружение пулемет быт принят в 1938 г. в подвижном и неподвижном вариантах под обозначением MG.81 согласно новой системе, принятой в ВВС («8» — округленное значение калибра; «1» — номер разработки), но серийное производство развернули только в 1939 г. К производству MG.81 кроме самой «Маузер-Верке» привлекли фирмы «Л.О. Дитрих» в Альтенбурге, 'Хайнрих Кригхоф» в Зуле, «Й.Г. Вагнер» в Мюльхаузене, «Норддойче Машиненфабрик» в Виттенберге. Указывается, что всего было выпущено около 200000 MG.81.

Автоматика работала по схеме отдачи ствола с коротким ходом, запирание производилось поворотом личинки затвора с двумя боевыми выступами. Ствол и мет свою возвратную пружину. Возвратная пружина затвора для уменьшения длины пулемета располагалась в подвижной трубке под затвором, с которым трубка соединялась через выступ ползуна. Выстрел — с заднего шептала, до полного запирания канала ствола ударник не мог достичь капсюля патрона. Огонь — только автоматический. Кнопочный предохранитель, будучи отжат вправо, блокировал шептало.

Измененный надульник-усилитель отдачи позволял одному пулемету развивать темп стрельбы 1250– 1600 выстр./мин. Ствол первоначально имел длину 600 мм, но с ростом скоростей самолетов требовалось снизить парусность установки при больших курсовых углах и ускорить наведение, и ствол укоротили. Механизм подачи ленты приводился от движения затвора. На подвижных установках перезаряжание и спуск осуществлялись вручную — сзади затыльника короба располагалась петля, связанная тросом с трубкой возвратной пружины и служившая рукояткой заряжания, при стрельбе она оставалась неподвижной. Спаренный пулемет MG.81Z (Zwilling) обеспечивал темп стрельбы до 3000 выстр./мин, имел одну пистолетную рукоятку с единым спуском, кольцевой прицел, рукава для подачи патронных лент и вывода звеньев, гильзосборпик. Такие спаренные пулеметы использовались также в качестве зенитных па легких катерах и подводных лодках. На зенитных установках ставили и одиночные, и счетверенные MG.81. Часть одиночных пулеметов переделали в ручные. Хотя для этой роли их темп стрельбы был слишком велик, а масса незначительна, в целом ручные пулеметы MG.81 проявили себя неплохо. Подача ленты — справа. Штампованную сошка по типу MG.42 крепили на кожух ствола.

Известны три варианта ручного MG.81: сначала он имел металлический плечевой упор, крепившийся к коробу, затем на упоре укрепили дополнительную рукоятку для левой руки при стрельбе с сошки, в небольшом количестве выполнили пулеметы с постоянным деревянным прикладом. К достоинствам MG.81 относилась простота разборки и сборки.

После войны часть ручных и авиационных пулеметов MG.81 переделали под патрон 7,62x51 НАТО. Эти ручные пулеметы имели деревянный приклад, авиационные пулеметы под патрон НАТО ставили на вертолеты.