представлены не одной парой, а многократно повторяющимися копиями. От числа таких повторов (например, через количество синтезируемого белка) могут зависеть особенности и отдельных людей, и целых популяций.
Новые 'гены болезней' открывают чуть ли не каждый день. Результат последнего из таких исследований опубликован в июне нынешнего года. Обратите внимание на цифры: за два года 220 британских ученых из пятидесяти лабораторий проанализировали около 10 млрд. фрагментов ДНК, полученных у 17 тысяч человек – больных и здоровых. В результате они подтвердили десять известных и выявили десять новых вариантов генов, которые заметно повышают риск заболевания ишемической болезнью сердца, ревматоидным артритом, гипертонией, диабетом первого и второго типа, маниакально-депрессивным психозом и болезнью Крона. Это, кстати, ответ на предположение, что генетикам не хватает программеров, – подумайте, какие массивы с трудом формализуемой информации приходится обрабатывать в молекулярно-биологических исследованиях!
К сожалению, 'ген болезни' – термин хоть и понятный и общепринятый, но крайне неудачный, а газетные заголовки вроде 'Сенсация! Найден ген инфаркта!' – в большинстве случаев преувеличение. Повышенная вероятность большинства болезней определяется не одним, а целым рядом генов, и обычно обусловлена влиянием окружающей среды. Известны десятки 'генов диабета', 'генов инфаркта' и других болезней, и черт знает сколько их еще остается неизвестными. 'Генов рака' наоткрывали уже несколько сотен – каждый из них, отвечающих за самые разные функции клеток, может внести свой вклад в формирование разных типов опухолей. Но для многих полиморфизмов отдельных генов можно достаточно точно сказать, какой болезнью и даже с какой вероятностью заболеет их носитель(ница).
Всем известная болезнь Дауна, вызванная лишней, третьей, копией 21-й хромосомы, встречается у одного новорожденного из восьмисот. Других болезней, вызванных нарушением числа или структуры хромосом, известно больше семи сотен. Моногенных болезней, вызванных нарушением работы одного- единственного гена, – около тысячи. Каждая из них встречается с разной частотой – от одного случая на миллион до примерно одного на тысячу новорожденных. В сумме каждый двадцатый человек с детства или в молодости становится инвалидом из-за болезней, вызванных неудачной комбинацией родительских генов или случайными мутациями (больные самыми тяжелыми наследственными болезнями передать свои гены потомкам просто не успевают).
Диагностика тяжелых наследственных заболеваний на ранних стадиях беременности давно перестала быть экзотикой. Правда, родители при этом могут оказаться перед выбором – сделать аборт или родить больного ребенка. У преимплантационной диагностики в сочетании с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО) в этом смысле масса преимуществ при единственном недостатке. ЭКО – процедура не дешевая, и платить за нее в среднем придется два-четыре раза: даже в лучших клиниках вероятность беременности после 'оплодотворения в пробирке' – около 50%. Зато из пяти-семи эмбрионов перед имплантацией в матку можно выбрать самые удачные – вернее, наименее неудачные: в геноме каждого из нас есть куча генов, представленных далеко не лучшими вариантами.
Нет никаких технических препятствий к тому, чтобы с помощью доступной преимплантационной или хотя бы пренатальной диагностики во много раз уменьшить число рождений заведомых инвалидов. И экономически такая программа, если ее внедрить в масштабе страны, скорее всего окупится – но общественная мораль к этому пока не готова. Даже частная инициатива по отбору эмбрионов обставлена массой законодательных ограничений.
Пожалуй, самые проработанные и самые мягкие в мире законы об ЭКО, клонировании, генной терапии и т. п. приняты в Великобритании. Но и там еще недавно отбор эмбрионов был ограничен генами, с которыми тяжелая болезнь разовьется с вероятностью более 90%. Теперь английские врачи имеют право проверять эмбрионы на наличие генов, при которых риск заболевания составляет 60–80% – но на каждый такой случай необходимо оформлять кучу документов и получать персональное разрешение Управления по оплодотворению и эмбриологии человека. Недавно родился первый в Британии 'дизайнерский младенец' – девочка, которая не получила от матери вариант гена, при котором ей с вероятностью 90% грозила бы опухоль глаза – ретинобластома. Минувшей весной, через год после смягчения закона, две семейные пары попросили разрешение на выбор эмбрионов с «правильным» геном BRCA-1. Все будущие родители являются носителями мутантной копии этого гена. От рака груди умерли три поколения их родственников. Если опасный вариант гена достанется их дочерям, раком груди они заболеют с вероятностью 80%, раком яичников – с вероятностью 40–60% (а у мальчиков заметно возрастет вероятность рака простаты). Предварительно и неофициально заявителей заверили, что все будет ОК, но на выдачу официального разрешения бюрократической машине потребуется несколько месяцев.
Экстракорпоральное оплодотворение сейчас – процедура, на которую идут почти исключительно бесплодные пары. Остальные предпочитают зачинать детей обычным путем, полагаясь на волю случая. Даже в медико-генетическую консультацию будущие родители обычно обращаются уже после того, как их первый ребенок родился с наследственной болезнью. Сколько десятилетий понадобится на то, чтобы процедура отбора эмбрионов, несущих минимум «вредных» вариантов генов, стала общедоступной? Возьмется ли общественное здравоохранение (для начала, разумеется, в богатых странах) за создание для своих граждан условий отбора потенциально умных, здоровых, долговечных и т. д. эмбрионов или будет строго регламентировать желание частных лиц рожать по возможности здоровых детей?
Для усвоения молочного сахара – лактозы – в клетках кишечника у детенышей млекопитающих вырабатывается фермент лактаза. Когда люди только начали приручать коз, овец и коров, ген лактазы у человеческих детенышей прекращал функционировать примерно к пяти годам. На эволюцию этого признака понадобилось всего несколько тысяч лет, и сейчас расстройство желудка из-за свежего молока испытывают только 10% скандинавов, 30% русских – и до 80% представителей коренных народов Сибири и Дальнего Востока.
Еще одно из проявлений генного полиморфизма на уровне целых популяций – то, что большинству коренных жителей Северо-Восточной Азии и американским индейцам категорически противопоказана 'огненная вода'. Для представителей этих народов характерны активный вариант фермента алкогольдегидрогеназы (быстро превращающий этиловый спирт в токсичный этиловый альдегид) и низкая активность ацетальдегидрогеназы (из-за чего отрава слишком медленно разлагается на безвредные вещества). У большинства европеоидов эти ферменты работают с точностью до наоборот (хорошо это или плохо – другой вопрос).
Вернемся к идее 'сравнить работу генома ребенка и взрослого и сделать безусловный переход на более раннюю стадию'. Когда-нибудь функции каждого гена, все связи между ними, последовательность их включения и выключения на всех этапах развития человеческого организма, механизмы активации и блокировки функций генов в клетках разных типов, влияние на все это основных вариантов генных полиморфизмов и многое другое будет сведено в единую супербазу данных. Но омолодить взрослого или пожилого человека непосредственным вмешательством в последовательности нуклеотидов ДНК никогда не удастся. Во-первых, придется менять не один и даже не десять генов, а, наверное, сотни. Во-вторых, менять их придется во всех клетках организма (их число в разных энциклопедиях варьирует от 1013 до 1015. Возьмем среднее – 100 триллионов. Еще вопросы есть? С ними обращайтесь к Бобу Фрайтасу (www cbio ru/modules/news/article php?storyid=451), он вам мигом начертит эскиз наноремонтника генов.
А вот заменить хотя бы самые неудачные варианты хотя бы десятка-другого самых важных для здоровья генов в восьмиклеточных эмбрионах – задача гораздо менее фантастическая. Для того чтобы уменьшить вероятность рождения заведомо больного ребенка, не обязательно дожидаться реализации проекта 'тысячедолларового генома' (см. «КТ» #43/2006). Методики одновременного определения сотен и даже тысяч известных вариантов генов, роль которых в развитии определенных болезней научно доказана, уже существуют и постоянно совершенствуются, и стоит это примерно по доллару за полиморфизм.
В опытах на животных и при изучении частоты встречаемости разных вариантов «подозреваемых» генов у столетних старцев (по сравнению со средней частотой для той же популяции) выявлены десятки генов, несомненно связанных с продолжительностью жизни. Разных вариантов мышей-аксакалов (а также прирожденных спортсменов, гигантов мышиной мысли, мышей, остающихся стройными на самой неправильной диете, и т. д.) ученые наделали столько, что всех не опишешь. Один из стимулов такой работы – то, что призовой фонд проекта 'мышь Мафусаил' (Methuselah Mouse Prize) недавно перевалил за
