Уже в начале 1990-х гг. получила распространение гипотеза, что синдром Ретта – нарушение, связанное с мутацией гена, лежащего в Х-хромосоме; обусловливаемый им признак является доминантным и у мальчиков не совместим с жизнью.

После рождения мальчиков в семьях, в которых уже был ребенок с синдромом Ретта, данная гипотеза была уточнена. Допускается возможность развития мальчиков с такого рода мутацией, которая у них приводит к тяжелой энцефолопатии новорожденных. Из-за того, что зарегистрировано всего несколько случаев появления синдрома Ретта в одной и той же семье, было весьма трудно выявить мутированный ген (современные методы генетического анализа основаны на сопоставлении генов, мутация которых рассматривается в качестве предполагаемой причины заболевания, у братьев и сестер, страдающих данным заболеванием). Наконец, в 1999 году была выявлена семья, в которой три ребенка страдали данным заболеванием, что позволило выявить мутированный ген – MECP2. С тех пор как появилось первое сообщение о выявлении мутации гена MECP2, этот участок X-хромосомы у пациентов с синдромом Ретта исследовался во многих лабораториях мира. Мутация MECP2-гена была обнаружена в 65– 100 % случаев классического синдрома Ретта. Такая вариативность отчасти объясняется тем, что исследователи пользовались различными диагностическими критериями. В среднем, в настоящее время мутация выявляется в 80% случаев классического синдрома Ретта. В случаях атипичного синдрома Ретта мутации MECP2-гена выявляются в различных исследованиях в 10–50 % случаев. Однако и при атипичных формах синдрома Ретта выявляются мутации, аналогичные тем, что выявляются в случаях классического синдрома. В случае же семейного синдрома Ретта (когда в семье рождается несколько детей с синдромом Ретта) мутацию удается выявить только в 20–29 % случаев.

Такая низкая частота выявленных мутаций остается непонятной. Существует предположение, что в случаях семейного синдрома действуют какие-то иные генетические механизмы. К настоящему времени описано около 200 видов мутации этого участка Х-хромосомы. Постоянно открываются новые мутации. В то же время данные о связи между типом мутации и клиническими проявлениями или тяжестью заболевания достаточно противоречивы. Установлено, что тяжесть заболевания связана с типом инактивации Х- хромосом. Известно, что в клетках женского организма содержится набор генов, включающий две Х- хромосомы (одна отцовская, другая материнская). Одна из этих хромосом находится в инактивированном состоянии. Факторы, влияющие на то, какая из двух хромосом – материнская или отцовская – будет активирована, пока до конца не ясны. Синдром Ретта развивается в тех случаях, когда инактивация носит случайный характер (упрощенно – в одной клетке активна отцовская Х-хромосома, в другой – материнская). Когда же, в силу каких-то причин, происходит асимметричная активация, при которой в инактивированном состоянии находятся преимущественно Х-хромосомы, несущие мутированный ген, заболевание протекает в стертой форме или вообще имеет место наличие мутированного гена без клинических проявлений.

Надо отметить, что передача мутированного гена от матери-носительницы происходит довольно редко. В подавляющем большинстве случаев эта мутация «de novo», то есть мутация гена происходит в момент деления клеток во время образования сперматозоида или яйцеклетки. В настоящее время многие ученые считают, что эта мутация гораздо чаще возникает при образовании сперматозоида, то есть мутированный ген находится в отцовской Х-хромосоме. Возможно, у отца существует предрасположенность к такой мутации. Надо отметить, что в случае синдрома Ретта, в отличие от многих других генетических заболеваний, проявление этой предрасположенности никак не связано с возрастом отца. Предположение о передаче мутированного гена с отцовской Х-хромосомой подтверждается тем, что синдром Ретта крайне редко встречается у мальчиков – ведь от отца мальчики получают Y-хромосому, возможно, именно поэтому в случаях семейного синдрома Ретта мальчики, рождающиеся в таких семьях, практически всегда оказываются здоровыми.

Сейчас уже ясно, что MECP2-ген является регуляторным: его мутация приводит к тому, что определенные гены в определенных клетках оказываются активными в тот момент, когда их активность должна быть уже подавлена.

Помимо классического синдрома Ретта было описано несколько вариантов, отличающихся по течению, клиническим проявлениям, выраженности признаков.

Мозаичная форма встречается у 80% девочек с атипичными формами Ретт-синдрома. Характеризуется различными отклонениями в неврологическом развитии, которые с возрастам образуют картину, сходную с синдромом Ретта. В эту группу входят девочки с очень хорошо сохранившейся общей моторикой, отмечаются лишь отдельные, едва различимые неврологические аномалии. В первую очередь выявляется более или менее выраженная мануальная апраксия. Существуют примеры, когда несколько подростков с синдромом Ретта смогли осуществить лыжный переход между двумя странами, но при этом они совершенно не могли держать лыжные палки. В настоящее время 8–10 лет считается самым поздним возрастом, когда может быть поставлен диагноз «мозаичная форма синдрома Ретта».

Сохранение речи при синдроме Ретта встречается не столь уж редко, как считали вначале. Такие дети удовлетворяют всем критериям синдрома Ретта, но они могут произнести, по крайней мере, одну грамматически правильную фразу. Впервые три такие девочки были описаны в 1992 г. Позднее была опубликована работа, в которой анализируется уже 30 подобных случаев. В этой выборке у 63% пациентов речь была абсолютно сохранна или наблюдалась лишь легкая задержка речевого развития. У всех обследуемых имелись выраженные эхолалии. Родители этих детей часто сообщали, что, на их взгляд, понимание у их ребенка было лучше, нежели активная речь. Действительно, часто понимание у таких детей оценивается как хорошее, хотя понимание слов, имеющих абстрактное значение, очень ограниченно. Что касается активной речи, то здесь преобладают эхолалии и повторяющиеся вопросы.

Надо отметить, что практически все девочки с синдромом Ретта с сохранной речью проявляют все поведенческие особенности, присущие аутизму. Многим из них изначально ставится диагноз «аутизм». Это заставляет многих авторов сомневаться относительно того, к какой группе относить подобных детей. Также эти дети заставляют задуматься о том, что связь между синдромом Ретта и аутизмом может быть гораздо глубже, нежели просто некоторые совпадения на поведенческом уровне.

Такое течение заболевания, когда период относительно нормального развития отсутствует, встречается крайне редко, так что многие авторы вообще сомневаются в том, что в таких случаях уместно говорить о чистом синдроме Ретта. Действительно, во-первых, многие синдромы, обусловленные хромосомными аномалиями и проявляющиеся в задержке психического развития, в первые годы жизни могут напоминать синдром Ретта. Во-вторых, в случае синдрома Ретта не исключается какая-то иная сопутствующая неврологическая патология, которая и может сводить на нет период нормального развития.

Вначале считалось, что данное заболевание встречается исключительно у девочек. Однако к настоящему времени накапливается всё больше описаний случаев синдрома Ретта у мальчиков. Поскольку данный синдром обусловлен мутацией гена, расположенного в X-хромосоме, вполне понятна высокая ранняя смертность среди мальчиков с такого рода мутацией. Действительно, поскольку женский набор хромосом содержит две Х-хромосомы, то вторая Х-хромосома, несущая немутированный ген, может играть компенсирующую роль, в то время как у мальчиков возможности такой компенсации отсутствуют. Этим объясняется относительно высокие проценты: смертности в период новорожденности, наличия энцефалопатий, приводящих к ранней смерти, а также мертворожденных среди мальчиков в семьях, в которых уже есть ребенок с синдромом Ретта. Однако описано несколько случаев развития мальчиков с синдромом Ретта, сходного с тем, что наблюдается у девочек. Несколько таких мальчиков имели аномальный набор хромосом – XXY (синдром Клайнфельтера), т.е. компенсация у них достигалась за счет дополнительной Х-хромосомы. Также описан мальчик, у которого развитие шло по типу синдрома Ретта,