принесла ту, где она трехлетней полусидит на руках у отца. Его напряженное лицо на фото говорило само за себя: девочка весила почти 38 кг и казалась, как выразился Стивен, «неправдоподобно большой». Масса тела, чуть ли не в два с половиной раза превосходящая обычную, практически лишила юную Маргарет возможности передвигаться без посторонней помощи. Как и в случае с пакистанскими детьми, что-то тут было не так. О’Райли почувствовал это интуитивно, еще до подробных анализов.

А они показали, что «пенджабского синдрома» у Маргарет нет и в помине: содержание лептина в крови оказался нормальным. Зато совершенно отсутствовал инсулин. В норме он вырабатывается бета- клетками поджелудочной железы; у больных сахарным диабетом их работа нарушена, но обследуемая пациентка этим недугом не страдала. Ее кровь, как выяснилось, была насыщена проинсулином, незрелой и не полностью функционирующей формой гормона. Обыкновенно она под действием определенного фермента превращается в инсулин. О’Райли обнаружил, что у Маргарет ген, в котором закодирована информация о названном превращении и который известен как PC-1, дефектный. Также в ее организме отсутствовал РОМС — фермент, необходимый для обработки одного из двух подавляющих аппетит белков, активируемых лептином; поэтому при достаточном количестве последнего аппетит оставался неуправляемым. Сопоставив все эти факты, О’Райли предположил, что и к нарушению содержания глюкозы, и к ослаблению лептиновых сигналов приводит один и тот же генетический дефект. Публикуя в 1997 г. свои соображения в журнале «Нейчер дженетикс», Стивен заключал: «Логически напрашивается вывод: молекулярные дефекты в прогормональной конверсии вполне могут давать толчок к развитию ожирения». То есть первопричиной проблем, мучавших Маргарет, была не тучность. Излишний вес являлся лишь симптомом редкого генетического синдрома.

Интерес к исследованиям О’Райли возрастал. Росло и противодействие. Работы Стивена приоткрывали завесу над генетическими первоистоками заболеваний, обнажая всю беспочвенность разговоров о регуляции поведения. Кое-кто понимал врожденную предрасположенность как природную запрограммированную неизбежность. Неслучайно герцог Эдинбургский, открывая в Кембридже новый корпус Института клинических исследований, спросил на официальной церемонии, разумно ли сохранять жизнь людям с нарушениями на генном уровне — ведь они, продолжая род, передадут свои дефекты детям.

«Фаруки весьма тонко дала герцогу понять, — свидетельствует О’Райли, — что считает его первостатейным варваром. С этим никто не спорил, но профаны обвинили нас в биологическом детерминизме. Возможно, так оно и есть. Чем генетический детерминизм хуже и безнравственней попыток навязать всем и каждому определенный образ поведения? Что за пуританство! На мой взгляд, ожирение — состояние нравственно нейтральное, и я не вижу никаких причин, почему его нельзя рассматривать как чисто биологическую проблему. В моей клинике лечилась девочка, которая весила 190 кг. Ее жизнь была адом. Она боялась выходить из дома, чувствовала себя отверженной, чуть не прокаженной. Впереди маячили практически неизбежные при патологической тучности осложнения — диабет, артрит. Как большинство толстых людей, она оценивала свое настоящее и будущее в чрезвычайно мрачных тонах. А причина — всего лишь болезнь, требующая, как и другие заболевания, лечения: не сострадания, а именно лечения. Спросите кого угодно: есть ли смысл продлевать человеку жизнь?»

Наука об ожирении — запутанная и часто неблагодарная область деятельности, где специалисты редко соглашаются друг с другом. Однако открытие О'Райли носителей ob-гена и последующее обнаружение им же мутации у Маргарет вызвало среди его коллег почти всеобщий восторг. «Чаша Грааля найдена — и притом дважды! — восхищался Руди Лейбл в статье, опубликованной „Нейчер дженетикс“. — Результаты необычайно существенны. Неважно, что на основании полученных данных можно объяснить этиологию далеко не всех случаев ожирения. Никто этого и не ждал. Принципиально другое: отныне полное право на существование получает тот взгляд на тучность, при котором биология ставится выше пресловутой „силы воли“, и излишний вес рассматривается как результат комплексного взаимодействия между генами и окружающей средой, а не как следствие психологических особенностей личности».

Теперь можно схематически обрисовать путь лептина. Его продуцируют жировые клетки. Затем он направляется ко множеству молекул, которыми активируются различные группы нервных окончаний в гипоталамической области головного мозга. На аппетит влияет огромное количество мозговых и кишечных пептидов, но глубоко изучены лишь несколько из них. Когда появляется подозрение, что хоть малейшее влияние на пищевое поведение имеет какой-то не исследованный еще пептид, его проверяют на лабораторных животных, вводя в гипоталамус грызунов. Нейропептиды делятся на две подгруппы: стимулирующие аппетит — NPY и AGRP — и подавляющие его — РОМС и CART. В теории лептин и стимулирует ингибиторы аппетита, и ингибирует стимуляторы, но на практике это не обособленные процессы, а параллельные и взаимосвязанные. Питание — слишком важный вид активности человека, чтобы включаться и выключаться единственным нейрохимическим рубильником. Избыток в организме белка, ответственного за насыщение, не всегда приостанавливает механизм поглощения пищи. Но один-единственный сбой в гене, кодирующем белок, который в норме снижает аппетит, может сделать человека зависимым от еды — как произошло с Маргарет.

Позже О’Райли досконально исследовал дефекты ДНК у 600 детей. Многие из юных пациентов демонстрировали симптомы, сходные с теми, что наблюдались у пакистанских брата с сестрой, но при этом ob-мутации выявлено не было. Стивен предположил, что тем не менее у большинства его подопечных, если не у всех, неполадки скрываются где-то на лептиновом пути. В дальнейшем ему удалось обнаружить у 24 из этих детей дефект меланокортина-4 (МС-4). Ту же картину показало исследование 60 их родственников разного возраста. (Схожая мутация годами раньше была идентифицирована у мыши агути.) МС-4 — рецептор головного мозга для альфа-MSH, белка, образующегося из РОМС и, следовательно, понижающего аппетит. О’Райли и его коллеги подсчитали, что 5 % детей, страдающих ожирением, являются носителями мутаций в системе меланокортина. Рецепторы МС-4 расположены на поверхности клеток гипоталамуса, которые связаны с чувствительными к лептину нейронами. Сейчас ученые надеются, воздействуя на последние, научиться умерять аппетит. Но не надо забывать, что если подстегнуть его сравнительно легко, то обуздать необычайно трудно.

Джефф Флайер и некоторые другие возлагают большие надежды на тщательное изучение меланинконцентрирующего гормона (МСН) — он продуцируется в латеральном гипоталамусе и стимулирует аппетит при низкой концентрации лептина. Такое исследование, считают эти ученые, прольет дополнительный свет на особенности пищевого поведения. Элефтерия Маратос-Флайер, супруга и коллега Джеффа, первой обратившая внимание на роль МСН, провела соответствующие опыты на мышах и установила, что грызуны, не имеющие активной формы гена, ответственного за меланинконцентрирующий гормон, чрезвычайно тощи, а те, которые вырабатывают МСН в избытке, имеют тенденцию к легкой тучности. Открытие Элефтерии произвело довольно большой шум. «Само собой разумеется, — говорит она, — все фармацевтические компании, интересующиеся ожирением, сразу же ухватились за меланинконцентрирующий гормон». Однако сомнительно, чтобы МСН вызывал у людей такой же эффект, как у грызунов.

Весной 2001 г. в журнале «Сайенс» появилось сообщение Джеффа Фридмана о том, что его лаборатория в Университете Рокфеллера разработала методику поиска нервных путей, контролирующих, по всей видимости, аппетит мышей. Волнующая новость: если удастся отследить ход информации между различными областями головного мозга, то можно будет дать объяснение и механизму обратной связи. Фридмана особенно интересовало, как различная концентрация лептина влияет на высокоорганизованные нервные центры, в которых принимается решение: садиться к столу или еще чуток подождать. «Может быть, сигналы, идущие из гипоталамуса, регулируются, в свою очередь, сигналами, поступающими из других участков головного мозга, — говорит Фридман. — Может быть, в некоторых случаях связь между сознанием и основными потребностями сильнее всех остальных. Может быть, высшие когнитивные органы дают организму указание игнорировать лептин. Мы еще не совсем разобрались во всем этом, но обязательно разберемся. В конце концов, люди — существа не метафизические, а физические».

О’Райли также надеется, что его работа откроет новые возможности в лечении патологической тучности и других эндокринных заболеваний. Он уже установил отношения с калифорнийской фирмой «Инсит фармасьютикалс», специализирующейся на производстве лекарственных препаратов: